Vieillissement : Espérance de vie vs Espérance de santé

Chez MotoGene, nous sommes animés par une vision audacieuse : redéfinir la manière dont la société aborde le vieillissement. Nous comprenons le fardeau considérable que représentent les maladies chroniques, telles que l'insuffisance cardiaque et le cancer, en particulier pour les personnes âgées.

Notre approche repose sur une science fondée sur des preuves, en s’appuyant sur 
la recherche clinique et les innovations en nutrition.​

En s’attaquant aux causes profondes des symptômes liés à l’âge, nous visons à permettre aux individus de retrouver leur santé, leur résilience, leur vitalité et leur qualité de vie, un concept également appelé « vieillissement en bonne santé ».

1. Instabilité génomique

L'instabilité génomique est largement reconnue comme l’un des principaux facteurs influençant la durée de vie en bonne santé (healthspan) et est considérée comme une caractéristique fondamentale du vieillissement. Elle englobe diverses formes de dommages à l’ADN, notamment des mutations qui peuvent survenir aussi bien dans le noyau cellulaire que dans les mitochondries. Ces altérations génétiques résultent des processus métaboliques normaux des cellules, d’erreurs spontanées lors de la réplication de l’ADN ou de stress environnementaux tels que les radiations, les substances génotoxiques, le tabagisme et les infections.

Pour préserver la santé, l’organisme s’appuie sur des mécanismes sophistiqués de réparation de l’ADN afin de contrer ces dommages. Un acteur clé de ce processus est l’enzyme de réparation de l’ADN PARP1, qui joue un rôle essentiel en détectant les lésions et en recrutant les protéines nécessaires pour maintenir l’intégrité du génome.

Cependant, l’activité de PARP1 diminue avec l’âge, compromettant ainsi l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN. L’accumulation de mutations non corrigées accélère la sénescence cellulaire, favorise l’inflammation chronique et contribue au développement de maladies liées à l’âge.

2. Dysfonctionnement mitochondrial

À quelques exceptions notables près, chaque cellule de notre corps contient de nombreuses copies de mitochondries chargées de produire l’énergie nécessaire aux fonctions cellulaires essentielles. Toutefois, un défi majeur pour la santé et la longévité humaine réside dans le déclin progressif des fonctions mitochondriales avec l’âge. Ce phénomène est principalement dû aux mutations de l’ADN mitochondrial, qui résultent d’erreurs dans le mécanisme de réplication de l’ADN.

Malheureusement, ces mutations de l’ADN mitochondrial sont amplifiées par un processus appelé « expansion clonale », au cours duquel des mitochondries porteuses de mutations spécifiques se multiplient de manière disproportionnée. De plus, des facteurs externes tels que les espèces réactives de l’oxygène (ROS), également connues sous le nom de « radicaux libres », ainsi que des habitudes nocives comme le tabagisme, peuvent aggraver ce phénomène.

Les mutations de l’ADN mitochondrial s’accumulent de manière progressive au fil du temps. Lorsqu’elles atteignent un seuil critique, elles entraînent un dysfonctionnement mitochondrial généralisé, une réduction de la production d’énergie, une augmentation de l’inflammation et une susceptibilité accrue aux maladies liées à l’âge, notamment les troubles neurodégénératifs.

3. Inflammation chronique

Il est relativement simple de comprendre le rôle fondamental de l’inflammation dans le maintien de la longévité en bonne santé (healthspan). Par exemple, notre système immunitaire dépend de l’inflammation aiguë pour combattre les infections et réparer les lésions cellulaires. Cependant, avec l’âge, une inflammation persistante et de faible intensité, connue sous le nom d’« inflammaging », devient prédominante. Cet état inflammatoire chronique peut être déclenché par divers facteurs, tels qu’une alimentation déséquilibrée, des infections, des blessures, une dysfonction mitochondriale, et bien d’autres.

L’inflammation chronique est un phénomène complexe impliquant des dysfonctionnements aux niveaux moléculaire et cellulaire. Elle peut, par exemple, être initiée par des dommages à l’ADN causés par des espèces réactives de l’oxygène (ROS, ou radicaux libres) et se manifester par des altérations du comportement des cellules immunitaires ou par l’accumulation de cellules sénescentes dans certains tissus. Selon les organes touchés, elle peut favoriser l’apparition de nombreuses maladies liées à l’âge, telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer, le diabète et les troubles neurodégénératifs.

Au-delà de son impact sur la capacité de l’organisme à répondre efficacement aux nouvelles agressions, telles que les infections, l’inflammation chronique altère considérablement la qualité de vie en réduisant la capacité à accomplir des tâches quotidiennes essentielles. Ainsi, la maîtrise de l’inflammaging constitue un levier clé pour prolonger la longévité en bonne santé et prévenir les maladies chroniques liées au vieillissement.

NAD⁺: 

Le lien essentiel vers un vieillissement en bonne santé

Chez MotoGene, nous comprenons que les trois marqueurs du vieillissement décrits ne sont pas des processus indépendants, mais profondément interconnectés. Grâce à des recherches rigoureuses sur ces mécanismes clés du vieillissement, nous nous concentrons sur l’identification d’interventions nutritionnelles ciblées, capables de ralentir ou de contrer leurs effets.

Nos recherches approfondies ont identifié un métabolite cellulaire essentiel — le NAD⁺ (Nicotinamide Adénine Dinucléotide) — comme une cible clé pour favoriser un vieillissement en bonne santé.

1. Intégrité génomique

Le NAD⁺ joue un rôle essentiel dans la préservation de l’intégrité génomique et d’autres fonctions cellulaires en servant de substrat à diverses enzymes, en particulier PARP1. En cas de dommages à l'ADN, PARP1 est rapidement activé et utilise le NAD⁺ pour synthétiser des chaînes de poly(ADP-ribose) sur des protéines cibles. Ce processus agit comme un signal permettant de recruter d'autres protéines de réparation de l'ADN sur le site endommagé.

Lorsque les dommages à l’ADN sont réparables, l’activation de PARP1 favorise la survie cellulaire en mobilisant la machinerie de réparation. Cependant, en présence de dommages sévères, une activation excessive de PARP1 peut entraîner une déplétion drastique des réserves cellulaires de NAD⁺, conduisant à la mort cellulaire. Ainsi, la disponibilité du NAD⁺ dans les cellules influence non seulement la réparation de l’ADN, mais régule également d’autres processus cellulaires, tels que la mort cellulaire, l’inflammation et la sénescence.

2. Efficacité mitochondriale

Le NAD⁺ est un régulateur fondamental du métabolisme cellulaire et de la fonction mitochondriale. Il participe aux réactions d’oxydo-réduction en alternant entre sa forme oxydée (NAD⁺) et sa forme réduite (NADH), facilitant ainsi des processus métaboliques essentiels tels que la glycolyse, le cycle de Krebs (TCA), la phosphorylation oxydative et l’oxydation des lipides. L’épuisement du NAD⁺ entraîne une altération majeure de l’efficacité métabolique et une réduction de la production d’énergie cellulaire.

Le ratio NAD⁺/NADH joue un rôle crucial dans le maintien d’un environnement redox cellulaire équilibré. Une diminution des niveaux de NAD⁺ (ou un excès de NADH) favorise le stress oxydatif, le dysfonctionnement mitochondrial et l’inflammation, ce qui impacte négativement la longévité en bonne santé.

Au-delà de son rôle dans les réactions redox, le NAD⁺ est un régulateur clé des enzymes métaboliques, notamment les sirtuines. Ces enzymes dépendent du NAD⁺ pour modifier chimiquement certaines protéines mitochondriales et nucléaires en éliminant les groupes acétyles et autres groupes acyles des résidus de lysine. Ce processus influence divers aspects cellulaires, notamment l’expression génétique et la biogenèse mitochondriale. Ainsi, la disponibilité du NAD⁺ au sein des cellules a un impact direct sur la fonction mitochondriale et la santé cellulaire globale.

3. Équilibre de l’Inflammation

Bien que les mécanismes impliqués soient complexes et étroitement liés, le NAD⁺ joue un rôle clé dans la régulation de l’état inflammatoire de l’organisme, impactant ainsi la santé globale.

L’un des mécanismes majeurs par lesquels le NAD⁺ exerce son influence repose sur son interaction avec les sirtuines. Ces enzymes utilisent le NAD⁺ pour moduler diverses activités cellulaires dans différents compartiments, notamment la régulation de l’expression des gènes dans le noyau et le contrôle des processus métaboliques dans les mitochondries. Ces effets sont variés : ils peuvent ajuster les voies de signalisation responsables de la sécrétion de molécules pro-inflammatoires par les cellules immunitaires (un phénomène connu sous le nom de senescence-associated secretory phenotype ou SASP) et renforcer les défenses antioxydantes contre le stress oxydatif généré par les mitochondries.

Un autre mécanisme notable concerne l’enzyme extracellulaire CD38, qui consomme le NAD⁺ et joue un rôle clé dans l’inflammation. Une diminution des niveaux de NAD⁺ due à l’activité de CD38 peut aggraver le phénomène d’inflammaging. Par exemple, l’expression de CD38 sur certaines cellules immunitaires, comme les macrophages M1, peut entraîner une déplétion du NAD⁺ suffisante pour perturber le métabolisme mitochondrial et déclencher une inflammation localisée dans les tissus.

Ainsi, en fonction du contexte, le NAD⁺ module l’activité de différentes enzymes et cellules pour exercer des effets anti-inflammatoires, réduisant ainsi l’incidence de l’inflammation chronique et favorisant une meilleure longévité en bonne santé.

Les Niveaux de NAD⁺ dans Notre Corps Déclinent Avec l’Âge

Discuter des trois principales caractéristiques du vieillissement met en évidence l'importance de maintenir des niveaux adéquats de NAD⁺ pour préserver la longévité en bonne santé. Néanmoins, la relation entre les niveaux de NAD⁺ dans le corps humain et le processus de vieillissement mérite une exploration plus approfondie.

Il a été observé que les niveaux de NAD⁺ tendent à diminuer avec l'âge, bien que l'ampleur de cette baisse varie d'un individu à l'autre, probablement en raison de facteurs tels que la génétique, le mode de vie, le rythme circadien et les conditions physiologiques. Voici quelques exemples pour illustrer cette tendance.

Sang

Les études sur le sang montrent que les niveaux de NAD⁺ plasmatique (NAD⁺ extracellulaire) diminuent fortement avec l'âge, tandis que les niveaux de NAD⁺ dans le sang total semblent chuter de manière significative plus tard dans la vie. Fait intéressant, les femmes ont tendance à présenter des niveaux de NAD⁺ sanguin inférieurs à ceux des hommes, suggérant des différences spécifiques au sexe dans le métabolisme du NAD⁺.

Peau

Les échantillons de peau humaine révèlent de manière constante une diminution marquée des niveaux de NAD⁺ (NAD⁺ intracellulaire) avec l'âge, certaines études rapportant une réduction d'au moins 50 % chez les adultes vieillissants.

Cerveau

Les recherches indiquent que le cerveau subit une diminution des niveaux de NAD⁺ avec l’âge, bien que l’ampleur de cette réduction puisse varier. Certaines études rapportent une baisse de 10 à 25 % des niveaux de NAD⁺ cérébral entre le début de l’âge adulte et la vieillesse. Cependant, d’autres études présentent des résultats divergents.

Bien que les variations des niveaux de NAD⁺ dans d’autres organes soient encore à l’étude, la plupart des essais cliniques humains menés jusqu’à présent révèlent une tendance à la diminution du NAD⁺ avec l’âge. Cette réduction entraîne une baisse du ratio redox NAD⁺/NADH, orientant l’organisme vers un état plus réduit, également appelé « pseudo-hypoxie », qui est associé à de nombreuses pathologies liées au vieillissement. Par conséquent, les stratégies visant à restaurer les niveaux de NAD⁺ présentent un potentiel considérable pour atténuer plusieurs des principaux marqueurs du vieillissement.